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柳叶刀颅脑创伤专刊丨全文翻译第八期颅脑创 [复制链接]

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颅脑创伤(TraumaticBrainInjury,TBI)致死率、致残率居高不下,从轻型到重型TBI均在精神、情感和认知方面给患者和家属带来重大负担,使家庭和社会承受巨大损失。迄今为止,TBI的预防、诊治和康复一直是全世界神经外科领域的研究重点、难点。为改善TBI救治并确定未来研究重点,柳叶刀神经科委员会(TheLancetNeurologyCommission)于年11月在《LancetNeurology》杂志发表了《Traumaticbraininjury:integratedapproachestoimproveprevention,clinicalcare,andresearch》一文。该项目由英国剑医院DavidKMenon教授和比医院AndrewIRMaas教授共同牵头,国际创伤性脑损伤研究计划(InternationalInitiativeforTraumaticBrainInjuryResearch,InTBIR)成员国超过名预防、临床和研究领域学者参与。文章立足当前,展望未来,涉及流行病学、健康经济学、预防、诊断、治疗、预后评估、生物学和伦理学方面的专业知识,旨在降低TBI发生风险,并在发生TBI后尽量提高患者回归社会的机会。现结合本人多年临床经验及国内外新近发表的相关文献解读如下,供医务人员参考。全文共分九大部分,将陆续连载发布,本期分享第九部分,本期内容为TBI的研究方向,感谢大家阅读。

中国人民医院脑科中心

张赛

往期回顾

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柳叶刀颅脑创伤专刊丨全文翻译第六期:颅脑创伤与精准医学

柳叶刀颅脑创伤专刊丨全文翻译第七期:颅脑创伤的预后

九、TBI的研究方向

TBI临床证据的获取和实施因TBI风险人群、受伤机制、医疗基础设施及能力的广泛差异而面临巨大挑战。一直以来,减少RCT(随机对照试验)异质性的方法主要是设置严格的筛选标准,常侧重于年龄、GCS评分和伤前发病率,而忽略损伤机制的差异性,该方法降低了结果的普遍性,同时增加了研究的持续时间及成本,分析此前关于急性中-重型TBI患者随机对照试验的系统综述,发现在个已完成的随机对照试验中,仅有26个被认为是可靠的(高质量,有足够标本量),且其中仅有6个有显著统计学差异。

1有效性比较研究方法

有效性比较研究(ComparativeEffectivenessResearch,CER)是一种证据的产生和综合分析过程,用于比较不同治疗方法的疗效及危害,从而得到预防、诊断、监测、护理或治疗疾病的临床方案。CER的目的是帮助患者、临床医生、家属和*策制定者作出明智的决定,从而改善个人和人群的卫生保健水平。从临床实践中得到的研究结果的适用范围是CER的重中之重。CER方法包括实验设计和非实验设计,实验设计包括实际性随机对照试验,与传统随机对照试验相比,该方法使用广泛的纳入标准来提高结果的普遍性,同时保持了随机化的优点;非实验设计是利用现有诊疗和患者临床结局可变性的观察性研究来比较诊疗或干预系统,非实验设计在方法学上极具挑战,且存在混杂偏倚,即在没有因果关系的情况下干预与结果之间出现某种关联性,因为选择接受干预的患者不是随机的,而是受到患者特征、医师偏好或其它因素干扰。这就需要以精心设计和分析计划为基础,各方协作努力,以大样本量试验为目标,同时需要专业人员设计及处理消除混杂偏倚,以保证能够获得足够多细节。

2CER在TBI中的应用

CER在TBI领域具有很大潜力。首先,各脑科中心及各国之间的TBI患者管理和预后存在着巨大差异;其次,强健的风险调整模型可用于TBI,调整患者特征和创伤特征,进而可能影响到患者结局及预后;第三,包括随机效应模型在内的高级统计模型可用于分析不同中心之间的差异。现有差异性可能与结构参数(如I级与II级创伤中心,或高患者量与低患者量中心)或过程参数(例如手术程序的选择,ICP监测的使用,急性管理指南的选择,或康复干预措施的选择)相关。

目前临床实践过程中的许多干预措施不易使用随机对照试验进行评估,很多时候这是因为干预措施的不确定性涉及到复杂的管理方案(如各种积极治疗应用于颅内高压的顺序),而不仅是因为治疗的有效性。因为各中心间的临床实践存在差异(如手术治疗挫伤),且各中心在疾病的临床处理标准上已形成固定模式使RCT很难实现。CER法是一种评估这些干扰及干预措施的低成本、高效益的手段。非实验设计的早期证据也可来自CER法获得的有关患者预后或手术及药物干预的各项参数。

然而,在指南制定时,来自非随机临床研究的证据可信度低于随机对照试验产生的证据,我们认为高质量非随机和观察性研究的证据可能与随机对照试验一样具有重要价值,因为这种方法使研究的普遍性增加,具有实际益处。

3加快TBI研究的协同合作方法

国际化可持续性TBI研究:年,一些机构认识到建立全球范围可持续的多学科国际化的TBI研究方案的必要性,成立了InTBIR,这是人们应对全球健康问题TBI的共同努力结果,InTBIR最初由欧盟委员会、美国NIH-国家神经疾病和卒中研究所、加拿大卫生研究所共同组建,其支持的最初研究涵盖了TBI的全部范围,每个机构各有侧重点,但它们有一个共同的目标:更好地理解TBI,并改善TBI预防、治疗及预后。

InTBIR研究将包括4万多名TBI患者,其中许多患者将提供新型基因组学、生物学标志物及高级成像数据,这些将为优化个体患者的护理服务和临床管理提供合理的研究基础,此外,这些研究将建立良好的策划生物储藏库和数据库,为将来TBI患者特征性人群的血液样品研究留下珍贵资料,并使新治疗方法开发及患者长期随访提供可能,这种统一的数据收集方法使荟萃分析超大量临床患者资料成为可能,这对CER来说至关重要,可实现任何单独研究所不可能达到的结果。

InTBIR的这种合作是独一无二的,InTBIR研究资金总额在年至年间约万美元,这与以往TBI研究资金水平相比大幅增加,但与其他神经科学的疾病研究相比仍然过低,根据国际阿尔茨海默氏病研究组合数据估算,年至年期间,全球用于研究痴呆症的研究资金为34亿美元。此外,年至年间,全球用于研究额颞叶痴呆症的费用余约为4.32亿美元,而该病每年全球发病率为2.7-4.1/10万人。鉴于TBI患者数量大大增加,且世界范围内因TBI而产生的财*负担巨大,因此急需增加大量资金来支持神经创伤研究。

InTBIR计划中的大规模观测研究与CER相结合的概念引起了全球学者的兴趣,并形成了一系列相互关联的合作项目。中国于年8月开展了大规模TBI观察性研究计划,年6月完成了招募工作,共有61个地区的名TBI患者入组。印度于年6月启动了一项名为CINTER-TBI(比较印度神经创伤有效性TBI研究)的观察性研究,招募工作最近扩大到了6个中心。中国和印度人口众多,TBI财*负担急剧增加,这些都为高质量TBI临床研究提供了平台。这两项研究都是自主性的,由调查者组织实施,数据收集与CENTER-TBI协调一致,以便在整个研究中进行meta分析。因此,TBI领域的数据收集首次在全球达到协调统一。

InTBIR计划的主要挑战包括缺乏全球研究资助机制以及隐私权立法对跨国数据传输的限制。尽管InTBIR倡议合作精神,但在其主持下进行的研究资金由各自的资助机构独立提供,目前的资金尚不足以支撑到InTBIR研究后期的meta分析阶段,也不能对中国和印度的相关项目进行资助。在所有相关研究中,对综合数据进行综合分析,将产生最大的协同作用,InTBIR提出该需要在全球范围内进行扩展,并通过促进跨研究分析来统一分析整理数据,从而确保未来研究的连续性。

4数据共享

知情同意方面的进展。明确界定可合法用于临床研究的数据范围,以及紧急情况下知情同意问题的解决方案,这样做可满足TBI及其他可能以缺乏签字知情同意能力为特征的急性疾病的研究需求。

学术资本及数据共享成本的计算。将数据整理分析发表过程中需要众多额外成本,即学术资本,数据共享过程本身也会产生额外成本,包括基础设施和管理、数据标准化、人力资源和机会成本。

数据共享方法的突破。美国国立卫生研究院规定,所有来自美国公开资助的TBI研究数据必须存入联邦机构创伤性脑损伤研究信息系统,但是将数据从欧洲InTBIR研究转移到该存储库可能违反新的欧盟数据隐私立法。无论数据如何存储,在确保个人隐私的同时需保持对外开放访问权限。

5优化现有证据:实时系统性回顾

传统的系统评价过程耗费大量劳力物力及时间,往往由孤立工作的小团队进行,很少更新。研究表明,在对个纳入73项神经创伤话题的系统性综述进行分析后表明,从初级研究发表到纳入已发表的系统综述的中间时程范围从2.5到6.5年不等,系统性综述在发表时往往已经过时。

目前,CENTER-TBI项目正在开创一种新的创新性知识管理方法,即实时系统性回顾(LSRs),这是一种及时和高质量的在线健康研究摘要,可随着新研究的发布而更新。LSR将系统评价的时程从每隔几年进行一次总结的过程转变为以新的研究结果出现为特征的活动,其特点是持续性监督和小范围集成总结。

通过将临床TBI数据与系统评价配对,InTBIR正在进行的研究为动态TBI知识库建立和数据共享奠定了基础。到目前为止,InTBIR已经发表了两个LSRs,主题涵盖了TBI诊断,预后和干预措施,并以开放式格式进行了发布。LSRs是学术出版商面临的新挑战,但《Neurotrauma》已同意每3-6个月在该杂志网络版本的评论中加入LSR更新。生物证据综合模型最具吸引力的优势之一就是有可能产生临床实践指南或建议,目前TBI指南的主要创始机构Brain创伤基金会正在考虑这一点。

6将证据转化为实践:信息转化

将证据转化为实践和方针,是发现,开发和综合研究成果的补充,而且已经成为一门独特的科学。信息翻译的新兴领域被定义为“发展战略的科学将循证知识纳入卫生*策和方针,基于在特定设置中练习对行为的理解”。信息翻译这门科学是在承认研究证据和临床实践之间的差距而的回应中发展起来的。20世纪90年代初的循证医学实践运动,通过提高对最佳证据的考虑,重塑了临床实践、临床专业知识和对患者治疗决策的偏好。然而,21世纪初发表的一系列具有里程碑意义的研究结果显示,只有55-67%的患者接受了推荐的治疗,而20-25%的患者接受了不必要的或潜在有害的治疗。在对TBI治疗的最近一次系统评价中得出的结论是,尽管按照指南与改善预后有关,但是对指南的遵循是高度可变的,而且在许多病例中遵循指南治疗,效果甚微。

对于TBI的治疗,利用信息转化的证据到实践之间还有很大一段距离。实用模型显示,美国广泛采用脑创伤基金会的指导方针可以挽救超过人的生命,通过将最佳预后的比例从35%提高到66%,每年节约的成本为40亿美元。

使用信息转化方法涉及三个核心任务:定义目标行为、衡量当前行为、了解当前行为。定义目标行为建立理想的健康管理标准,通过该标准可以评估信息转化干预是否成功。例如,脑创伤基金会在TBI后的营养指南中建议“至少在TBI后第五天,至多在TBI后第七天后给予患者基础热量替代治疗,能够降低死亡率”。H?rtl等研究了遵守营养指南的情况,发现TBI后5天或7天内不给与营养支持的患者死亡风险分别增加了2倍和4倍,而且减少10kcal/Kg的热量摄入,死亡率增加30-40%。理解行为是成功实施新措施的必要条件,在尝试采用质量提高(信息转化)策略之前,对这种措施的理解是必不可少的,如果不能理解当前措施,会造成资源浪费,利益相关者都认识到TBI的信息转化需要资金和资源支持,这是联系临床证据和临床实践的关键一步。标准化的知识转化干预措施,与采用报告试验综合标准声明(CONSORT)在临床试验中实行的标准类似。如:AIMD框架,旨在表征知识转化干预根据四个组成成分:目标(行为改变的目的和目标),成分(干预措施的组成),机制(如何根据行为理论提出干预措施)和传播(传播方式,例如在线或印刷材料)。

7关键信息和建议

7.1关键信息

(1)多个医疗中心之间治疗TBI的方式与结局之间的差异为CER提供了改善临床证据强度的独特机会。

(2)TBI全球研究工作的资助机制不足、整合程度不高,限制了对TBI造成的日益严重的公共卫生问题的解决。

(3)基于TBI通用数据元素的标准化临床数据收集为全球研究提供了一种通用的语言。

(4)CER研究和疾病特征描述,结局和预后研究需要大量TBI病例,大型TBI数据库和广泛的数据共享。

(5)数据使用协议中形式化的合作为推动研究和医疗提供了较好的保证,但现有的研究项目,个人研究人员或机构成功的框架是数据共享的主要障碍。

(6)TBI的特点往往使患者无法提供参与研究的知情同意。

(7)对隐私法律过度的限制性解释可能会抑制或甚至阻止TBI及其他丧失同意能力的情况下的研究和数据共享。

(8)将研究结果纳入最佳临床实践的建议存在延迟。

(9)在TBI中,当前最好的证据和临床实践之间存在着巨大的差距。将知识从研究转移到临床的障碍包括缺乏传播或意识、态度僵化,错误的观念、组织和结构性障碍。这种障碍可能会导致较差的患者结局。

7.2建议

(1)应该支持CER来确定最佳临床实践并提高医疗和诊断和治疗措施系统的证据水平。

(2)需要*府和非*府资助机构以及行业合作伙伴的达成共识,以促进全球合作,并建立可促进未来TBI研究的国家和国际生物储存库和数据库。

(3)通用数据元素应在国际上适用,以确保临床数据收集的全球标准化。

(4)跨系统高效收集和共享数据的系统需要投资,包括严格的数据管理、数据解释和长期的数据库维护,以最大限度地提高公共投资回报。

(5)当前研究重视的方式需要进行批判性的评估和修改,资助者应该为数据收集和分享提供激励。

(6)研究的监管框架应考虑到在TBI等条件下的同意能力的严重丧失,并包括适当的规定,如承认放弃、延期或代理同意,以使重要的研究能够继续下去。

(7)监管应避免对隐私条款和复杂的官僚程序进行不必要的限制性解释,从而实现急需的研究和数据共享。

(8)资助者和出版商应支持将新的研究成果迅速转移到证据库中,并由新的数字化工具进行后续整理并为整合到LSRs提供便利。LSR应该成为实际治疗建议的基础,并有可能转向临床指南。

(9)改变临床医生行为的信息活动,资源和策略对克服知识转化障碍至关重要,并确保指南和最佳实践的实施,以利于未来的临床实践研究推进、改善预后,并在医疗保健方面节省成本。

结论

TBI可能是全球范围内最重要的神经致残疾病,到下个十年,预计TBI相关残疾的负担将远超过脑血管疾病和痴呆等。重要的是,TBI相关残疾往往影响到在年轻人,给个人,家庭和社会带来巨大的负担(第一部分)。从可供估算的数据推断,TBI的全球年度成本高达亿美元,这个数字约占世界总产值的0.5%(第2部分)。目前估计全球每年有5千万-6千万新发TBI患者,因为各国之间存在广泛的方法学差异,包括数据采集和报告方面的差异,这个数据是近似值。我们迫切需要就TBI的描述及其严重程度分类达成共识,以及将各国流行病学监测方法标准化。在世界范围内,TBI致伤因素正在发生变化,中低收入国家的道路交通伤害增加;高收入国家中,中老年人的跌倒问题日益严重。造成TBI的其他原因包括体育相关的脑震荡和国际冲突。无论何种原因,TBI都会导致迟发脑病发生率和死亡率增加,并且可能是晚期痴呆的危险因素,TBI对痴呆总体发病率的归因风险高达5-15%。

更新流行病学数据是针对不同人群预防TBI策略的关键(第3节)。当TBI发生时,我们需要更好的方法来组织系统的救治,提供经济有效的诊疗措施,尽量减少可预防的死亡率和发病率,确保患者尽快得到合适的救治(第4节)。在各医学中心间,TBI结局存在重大差异,解决这些差异带来的获益有可能超出新的治疗措施的预期获益。越来越多的证据表明,高效医学中心的管理与结局的改善存在关联,这意味着应该集中管理危重病人,使患者能够从充分的院前救治、恰当的转诊以及医疗的连续性等方面获益,同时尽早获得有效的康复。与TBI救治系统相关的解决方案必须考虑到当地的经济和社会因素,特别在LMICs中开发出节约成本的医疗系统。

TBI的临床管理应基于强有力的指南。然而,支持指南建议的证据通常较弱,不适用于所有患者,因为大多数有助于指南制定的研究都是以人群为基础的,并没有考虑到TBI类型和严重程度的异质性,或患者个体特征的差异。因此,目前的管理策略是建立在有利于“一刀切”的指导方针基础上的,因此TBI患者的医疗水平较差(第5部分)。而且,尽管制药公司投资了数十亿美元,但在急性期,还没有有效的药物可用于治疗,部分原因是因为对于具有一般致病机制的患者药物针对性不足。我们需要更好的方法来描述TBI,以便识别具有共同疾病机制的患者亚群,这些亚群更可能对特定治疗产生反应,即精准医学(第6节)。我们还需要更好地描述TBI的结局:对于可能导致幸存者严重残疾的疾病,死亡率是一个不恰当的指标,目前的结果评估工具受到单一维度方法的限制,我们需要改进多维结局评估方案,以更好地评估TBI导致的机体生理功能、认知、行为和心理健康的后遗症(第7节),改进的疾病和结局描述方法也将为更好的预后预测提供坚实的基础。这可以帮助我们在患者及家属咨询时提供更好的支持、帮助患者进行健康规划、改善医学中心和国家间的医疗比较审查、推动研究(第8节)。通过在现代神经影像学,基因组学,疾病生物标志物开发和病理生理学监测方面的研究进展,我们很有机会改善TBI原发伤情、结果和预后的描述,并且更准确地追踪疾病过程。这些技术的发展可以促进TBI的精准医学进步。

CER是一种新颖的方法,根据临床和病理生理类型和结果以及临床管理和医疗系统的变化,可以利用疾病异质性来确定最佳实践(第9节)。这些研究从现实数据中收集数据,可以丰富有限的TBI临床治疗证据。TBI研究的共同数据元素的发展是一个重要的步骤。TBI共同数据元素允许在整个研究团体中系统地收集和分析数据,但是这些工具需要进行国际化设置,特别是在中低收入国家中使用。TBI的临床研究也受到在神经影像学和实验室研究中使用的平台的供应商差异的阻碍。国家和国际监管机构对影像和实验室结果采用共同的标准是至关重要的,这样不同研究的结果可以有效地结合起来。过去,工业是促进网络和支持研究工作的重要合作伙伴,有助于改善TBI相关医疗。我们需要继续通过调控性设计和合作资助来促进这种合作,我们需要大量TBI患者进行研究,以提高精准医学发展、强化CER,并改善预后方案,这种研究只能通过全球合作来实现(第9节)。InTBIR倡议等国际举措以及数据共享的不断增长为实现这些目标提供了前所未有的机会,然而,这种合作的研究方法取决于能够同意进行研究和数据共享的监管框架,在越来越严格的隐私立法的背景下,数据共享越来越受到

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