翻译/总结：叶瑞校对：席绍松
摘要
垂体功能障碍是创伤性脑损伤（TBI）后可能的并发症，但很容易误诊漏诊。创伤后垂体功能减退症（PTHP）会对病人的躯体、心理上、情感上和社会功能造成重大影响，导致生活质量下降、抑郁和康复不良。然而，PTHP发病率的研究已经有很大的争议。风险因素和病理生理学还没有完全理解。目前还没有全国性的共识对脑外伤患者的PTHP进行筛查与检测，各个中心的实践各不相同。有鉴于此，一个由专业临床医生组成的脑外伤患者指导小组，包括神经外科医生、神经内科医生、神经重症医师和内分泌科医生，被召集一起制定国家指导方针，以保证TBI患者诊疗的持续性和一致性，确保及时发现或排除PTHP（根据实际情况）。本文为成年TBI患者的垂体功能障碍筛查与治疗，总结了关于PTHP的最新文献。希望未来的研究会以指南的形式提出更明确的指导建议方案。
正文：。。。。续昨日推送
指南
对所有脑垂体功能不全的患者进行筛查将是一项重大的挑战，可能会产生假阳性结果（特别是在急性期，由于与并发疾病相关的生理变化），导致一些患者不必要的治疗。然而，考虑到未能诊断出垂体功能减退（尤其是肾上腺功能减退）可能带来的严重临床后果，迫切需要更可靠地鉴别出那些处于最大风险的脑垂体功能不全患者。
住院期间垂体前叶功能检测
一些作者建议在所有的有临床特征和/或急性肾上腺功能不全危险因素的患者中尽快筛查皮质醇（相对或绝对）降低。Glynn和Agha建议在TBI后的前7天监测血清皮质醇水平，因此，如果怀疑有糖皮质激素缺乏症，就可以进行糖皮质激素替代治疗。对于轻度TBI患者，Tanriverdi和他的同事建议，如果出现以下情况，就应该进行垂体功能低下症（具体的ACTH和TSH缺乏症）筛查；（1）患者预计住院时间超过24小时；（2）头颅CT显示异常（脑肿胀、弥漫性轴索损伤、颅底骨折、硬膜外/硬膜下血肿、颅穹隆骨折）；（3）患者表现出垂体功能减退的症状或体征。大多数作者同意患有疑似肾上腺功能减退的急性患者应立即使用大剂量糖皮质激素（见下文）。而在中枢性肾上腺功能减退的稳定患者中，低剂量的口服氢化可的松（15-25mg/天）或泼尼松龙（2.5-5mg/天）就足够了。
然而，如上所述，考虑到解释急性病患者内分泌测试结果的固有挑战，以及基于数值阈值的皮质醇替代疗法研究中的不一致发现，我们不建议在TBI后的急性期常规检测垂体功能或测量血清/血浆皮质醇水平。如果临床怀疑皮质醇功能不全，例如，低血压或低钠血症，则应每6-8小时静脉或肌肉注射氢化可的松50mg进行经验治疗；或50-mg作为初始静脉注射，然后微泵注射4-8mg/小时，应在取血清/血浆样本进行随机皮质醇测定后立即给药。在24-48小时内与内分泌学团队进行讨论。我们发现一些患者可能因为急性期皮质醇缺乏的原因而接受糖皮质激素治疗。这些患者中的大多数都会顺利地停用激素治疗，但如果糖皮质激素难以撤除，我们建议内分泌科医师进行评估。
推荐
?早期（急性期）垂体功能障碍检测不建议用于检测TBI后垂体功能减退。(IV,C)
?常规测量血浆/血清皮质醇水平在TBI后的急性期没有显示出来。(IV,C)
?临床怀疑皮质醇不足（如难治性低血压、低血糖、低钠血症），立即开始静脉或肌肉注射50mg氢化可的松，每小时6-8次；或50-mg作为初始静脉注射，然后在取血清/血浆样本进行随机皮质醇测定后每小时输注4-8mg，并与内分泌科讨论。(IV,C)
?患者因皮质醇缺乏以外的原因而开始使用糖皮质激素治疗，并且随后在退出治疗方面存在困难，请与内分泌科医师讨论。（IV，C）（图1）
住院期间垂体后叶功能检测
中枢性尿崩症（DI）与脑外伤后死亡率增加有关，是其他长期垂体功能缺损的预测因素。因此，对表现为高钠血症和低渗性多尿的脑外伤患者，早期认识DI是很重要的。Tritos等人建议，在这种情况下，应按需更换去氨加压素，并仔细监测液体平衡和血清钠水平，因为DI通常是短暂的。我们建议，如果怀疑中枢性尿崩症，应检查血肌酐、电解质、血糖和成对的血、尿液渗透压。如果有不明原因的多尿和低尿渗透压，应皮下注射0.5μg的去氨加压素。建议早期检查内分泌指标。定期口服或鼻用去氨加压素可能需要一段时间。然而，值得注意的是，在颅内压升高的患者中，高钠血症可能是一种保护性机制，而允许性高钠血症有时被用于治疗难治性颅内压升高，特别是在重症监护室。因此，对于颅内压升高的患者，应谨慎使用去氨加压素。
SIADH可能使TBI复杂化，在低钠血症、水负荷、皮质醇缺乏和甲状腺素缺乏的情况下，SIADH应被视为潜在的促发因素。如果怀疑有SIADH，应确认正常血容量，同时检查血、尿渗透压和尿钠浓度。应排除或纠正肾、肾上腺和/或甲状腺功能障碍。随后应进行内分泌学检查。讨论诊断和治疗低钠血症可能需要的不同策略超出了本指南的范围，但读者可直接阅读最近出版的综合指南。
推荐
?对于表现为高钠血症和低渗性多尿的TBI患者，应在早期考虑颅内DI。(III,B)
?如果怀疑有中枢性尿崩症，检查血肌酐、电解质、血糖和配对的血、尿渗透压，同时给予0.5μg去氨加压素，并与内分泌医师讨论。(IV,C)
?虽然短暂性DI在TBI后被确认，但如果有不明原因的多尿和低尿渗透压，一些患者将需要使用常规去氨加压素（口服或鼻用），随后由内分泌医师重新评估持续使用的长期需求。(IV,C)
?如果在低钠血症患者中怀疑有SIADH，确认正常血容量，排除/纠正肾、肾上腺和/或甲状腺功能障碍，检查配对的血、尿渗透压和尿钠浓度，并与内分泌医师讨论。（IV，C）（图1）
出院后垂体功能障碍的筛查
虽然GH,FSH/LH和较小程度的TSH在TBI后急性期的意义有限，但从长期来看，如果不加以诊断/治疗，它们可能导致发病率显著升高。由于非甲状腺疾病（病态甲状腺功能综合征）和甲状腺素半衰期长的潜在混杂效应，有人建议，对下丘脑-垂体-甲状腺功能不全的筛查可以在TBI后合理推迟几周（4-6周）（假设没有先前甲状腺功能不全的怀疑）。一些作者建议对所有中重度TBI患者在3-6个月时进行垂体功能障碍的筛查，采用基础（非刺激性）和动态测试相结合的方法。Glynn和Agha建议在3-6个月时筛查GH、性腺、肾上腺和甲状腺功能障碍，并应替换现阶段发现的任何激素缺陷，以期在一年内重复评估。
根据现有证据，任何接受治疗超过48小时的TBI患者，应在3-6个月时接受垂体功能障碍筛查，检查方法如box1所示。在3-6个月时筛查结果异常的患者应提交内分泌学进行全面评估，其中可能包括GHD的动态测试。未入院或入院时间少于48小时的患者，如果出现与垂体功能低下一致的持续症状，可能需要进行垂体功能障碍筛查。这些症状包括疲劳、情绪低落、动力不足、食欲减退、性欲减退、性功能障碍（男性）和少月经/闭经（女性）（图2）。此外，这些症状的其他原因也应考虑（包括抑郁症），并应使用标准的筛查工具，如医院焦虑抑郁量表（HAD），贝克抑郁量表II（BDI-Ⅱ）或患者健康评分（PHQ-9）。重要的是要记住，脑外伤本身的症状（尤其是弥漫性轴索损伤引起的症状）和垂体功能障碍的症状可能有相当大的重叠，这可能会相互加剧。因此，症状对垂体功能障碍的鉴别特异性很差。
如果发现皮质醇不足（09:00血清/血浆皮质醇nmol/L），应立即开始口服氢化可的松（晨醒时10mg，中午5mg，17:00时5mg），并紧急转诊内分泌科。如果皮质醇水平为-nmol/L，则应转诊进行进一步评估，并建议患者遵循“类固醇病假规则”和紧急氢化可的松覆盖，直到内分泌科医师对其进行复查。如果血清/血浆皮质醇水平超过nmol/L，通常不需要转内分泌科评估肾上腺状况。
值得注意的是，虽然低于年龄和性别参考范围的血清/血浆IGF-I水平提示GHD，但它不是诊断性的，需要转诊给内分泌医生进行动态检测，以调查GHD和同时存在的ACTH/皮质醇缺乏。同样，年龄相关参考范围内的血清/血浆IGF-I不排除GHD。然而，在大多数情况下，将IGF-I水平在正常范围内的受试者的GHD动态检测转诊可推迟到TBI后的12个月以上，因为GH替代通常在这个时间点之前不被考虑，因为某些受试者可能会出现自发恢复。如果患者在此阶段仍有症状，则应进行GHD的正式检测。
推荐
?需要在TBI后48小时以上入院的患者应在3-6个月接受筛查，以排除垂体功能障碍（box1）。(IV,C)
?在3-6个月或12个月时筛查结果异常的患者应提交内分泌学进行全面评估。(IV,C)
?未入院或入院时间少于48小时，但有可能与垂体功能障碍相一致的持续症状的患者可能需要筛查垂体功能障碍（box1）。(IV,C)
?有垂体功能障碍持续症状的患者（如上，box1）也应使用标准的简短筛查工具（如HAD量表、BDI-II或PHQ-9）进行抑郁筛查。(IV,C)
?建议09:00血清/血浆皮质醇的限值如下：nmol/L，立即开始口服氢化可的松（晨醒时10mg，中午5mg，17:00时5mg），并紧急转内分泌学；-nmol/L，转内分泌科，建议遵守“类固醇病日规则”，并紧急氢化可的松覆盖（直到内分泌学检查回报）；nmol/L，通常不需要转内分泌科。（IV，C）（图3）
TBI后1年以上
在TBI后一年内筛查GHD可能不是必要的，因为这可能是暂时的。然而，有TBI病史的患者如果在12个月后仍有或出现可能的垂体功能减退症状，则应转诊内分泌科，以考虑进行GHD和其他垂体功能紊乱的检测。
推荐
?有TBI病史的患者如果在12个月后继续表现或出现可能的垂体功能减退症状，应咨询内分泌科，以考虑进行生长激素和其他垂体功能缺陷的检测。（III，B）（图3）
未来研究
围绕PTHP相关的许多不确定性与该领域相对较少的研究有关。有必要进行进一步的研究，我们认为以下领域值得特别注意：
?在轻度脑外伤和持续性脑震荡后综合征中垂体功能障碍的患病率是多少？
?TBI后迟发（12个月）垂体功能障碍的流行特征是什么？
?有没有一种人口学、临床和/或影像学表型能够可靠地预测垂体功能障碍的风险？
?在TBI后的头48小时内，激素信号是什么？
?TBI后垂体功能障碍的病理生理机制是什么？
?在患有GHD的患者中，GH替代对TBI后的生活质量和神经认知功能有何影响，它与长期后遗症有何关系？
?脑创伤后垂体功能检测的健康经济分析是什么？
结论
在PTHP的诊断、调查和管理方面仍面临着重大挑战。首先，TBI是常见的，不可能（基于能力和经济原因）或确实有必要（出于上述原因）对每个TBI患者进行内分泌检测。尽管发表了几个病例系列，但PTHP的发病率仍然是一个值得商榷的问题，各中心之间报告的发病率各不相同。此外，尽管一些数据表明，严重的TBI是PTHP的一个特殊危险因素，但即使在这个亚组中，也不清楚哪些患者风险最大，应优先考虑进行调查和治疗。脑垂体功能不全和无脑垂体功能不全患者TBI后症状有相当大的重叠，进一步混淆了这种情况。最后，虽然单次（静态）血液检测可用于筛查，但其局限性也被广泛认识，而最终的研究往往需要更复杂的动态激素测试，并由经验丰富的内分泌医师进行解释。
因此，我们建议采用一种务实的方法来筛查PTHP，如上文所述，我们承认在检测谁、何时检测以及如何检测方面仍存在争议。我们认为，迫切需要一项多中心研究，能够回答有关PTHP真实发病率的问题，确定能预测哪些患者风险最大的临床和影像学参数，并确定内分泌检测的最佳方法和时机。
浙大杭州市一重症